La première référence à une épidémie de grippe est un document d'Hippocrate qui, il y a quelque 2400 ans, décrit une épidémie de toux, suivie de pneumonies et autres symptômes typiques, à Perinthus dans le nord de la Grèce. Depuis, de nombreuses épidémies ont été décrites. D'après les textes, il y a en moyenne 3 pandémies par siècle depuis au moins le 16ème.
La plus connue et la plus meurtrière fut la pandémie de grippe dite "grippe espagnole". Les estimations de l'époque donnent plus de 20 millions de victimes dans le monde entre 1918 et 1919.
Dès lors, cette épidémie meurtrière a suscité l'intérêt de nombreux groupes de recherche. Ce n'est qu'en 1931 que Richard Shope a isolé l'agent responsable de la grippe chez le porc : le virus de la grippe, ou virus influenza. Puis en 1933, une équipe du National Institute for Medical Research à Londres a isolé un virus de grippe humaine. Par la suite deux autres types de virus grippaux humains ont été identifiés : en 1940, le virus B et en 1947 le virus C.
Deux autres pandémies sont survenues au 20ème siècle, bien moins dévastatrices que celle de 1918 : l'une en 1957 avec la circulation d'un virus A (H2N2) responsable de la mort de plus d'un million de personnes dans le monde et l'autre en 1968 avec la circulation d'un virus A (H3N2) responsable également du décès de plus d'un million de personnes dont 40 000 pour la France seule. C'est ce dernier type de virus influenza A qui circule encore de nos jours, avec des virus influenza B et quelques virus A (H1N1) qui sont réapparus en 1977.
Contrairement aux épidémies courantes, on a également observé au cours de ces pandémies des complications graves chez les jeunes adultes en bonne santé, même si le phénomène n’a pas atteint la même ampleur que pendant la "grippe espagnole", au cours de laquelle le taux de mortalité était le plus élevé chez les jeunes adultes.